El 22 de febrero de 1561, Pedro del Castillo llegó al valle de Huentata y tomó posesión de la comarca enarbolando el estandarte real. Entre dos tormentas de arena fundó la nueva Ciudad el 2 de marzo, denominándola "Ciudad de Mendoza del Nuevo Valle de La Rioja". La ubicación inicial de Mendoza se situaba en lo que actualmente se conoce como La Media Luna en el Distrito de Pedro Molina, en el Departamento de Guaymallén, sobre la margen este del canal conocido actualmente como Cacique Guaymallén. La ciudad quedó bajo jurisdicción de la Capitanía General de Chile, aunque tanto esta Capitanía como todas las extensiones de territorio español al sur del istmo de Panamá en esa época formaban parte del Virreinato del Perú.
Ciudad fundada en el siglo XVI
En 1551, enviado por el gobernador de Chile, Pedro de Valdivia, y partiendo desde Cuzco (Alto Perú), Francisco Villagra es el primer español en explorar la región cuyana, al mando de ciento ochenta hombres. El descubridor se relacionó de buena manera con los indios huarpes, y habiendo pasado el invierno junto a ellos, regresó a Chile. Muerto Valdivia, y a poco de haber sido destituido el propio Villagra como Gobernador de Chile, el nuevo gobernador, García Hurtado de Mendoza, hijo del Virrey de Perú encomendó al capitán Pedro del Castillo para que fundara y poblara Cuyo.

El 22 de febrero de 1561, Pedro del Castillo llegó al valle de Huentata y tomó posesión de la comarca enarbolando el estandarte real. Entre dos tormentas de arena fundó la nueva Ciudad el 2 de marzo, denominándola "Ciudad de Mendoza del Nuevo Valle de La Rioja". La ubicación inicial de Mendoza se situaba en lo que actualmente se conoce como La Media Luna en el Distrito de Pedro Molina, en el Departamento de Guaymallén, sobre la margen este del canal conocido actualmente como Cacique Guaymallén. La ciudad quedó bajo jurisdicción de la Capitanía General de Chile, aunque tanto esta Capitanía como todas las extensiones de territorio español al sur del istmo de Panamá en esa época formaban parte del Virreinato del Perú.

El 28 de marzo de 1562, fue trasladada situándose el nuevo emplazamiento al oeste del canal Cacique Guaymallén, en la posición actual de la plaza Pedro del Castillo. Este operativo estuvo a cargo de Juan Jufré, quien también se adjudicó el honor y el derecho a los premios monetarios de fundador de ciudades, que ya habían sido cobrados por Pedro del Castillo en la fundación original.

La ciudad conservó relaciones amistosas con los pueblos originarios que habitaban en la zona antes de la fundación. Los huarpes no fueron sometidos ni exterminados por la Conquista española, sino que simplemente se mestizaron e integraron con la población inmigrante española.